游戏从Stilwater城开始,玩家作为老大领导着第三街圣徒。圣徒乃城中霸主,他们不仅铲除了所有敌对帮派,当地居民甚至将他们视为名流,城市的保护者。在毫无竞争的情况下,圣徒们极尽所能利用他们的名声——在城中贩卖圣徒主题T桖,玩偶手办和其它各种新奇玩意儿。
剧情之初,玩家扮演的圣徒头头Johnny Gat和Shaundi正在抢劫Steelport的一家银行。而后抢劫行动失败,圣徒成员们被抓获,最终被带上辛迪加的私人飞机。
圣徒成员被押到Steelport,一个和Stilwater城截然不同的城市,正遭受着经济萧条。在这里,有高耸的摩天大楼,也有低矮平房和厂房。制作方Volition介绍,游戏中有相当数量的地标建筑,以便玩家在不查看小地图的情况下确定自己的位置,同时,玩家不必担心迷失去市中心的方向,因为天际线在城市任何地方都能被看到。
显然,面对衰退的Steelport城,圣徒和辛迪加作为投机的资本家,都从中看出了重建该城带来的丰厚回报。